周瑜选择了一个刮东南风的夜晚，命令黄盖带领数十艘战船(每一战船后拖一只小船，以备放火人员后退时使用)，乘风向曹营进发。曹军以为黄盖真来投降，毫不防备，只是指点观看。船队行到距离曹军水寨一里左右，黄盖下令各船同时点火。“时风盛猛，悉延烧岸上营落。顷之。烟炎张天，人马烧溺死者甚众，军遂败退，还保南郡”(《三国志·吴书·周瑜传》)。曹操留曹仁守江陵，自己返回北方。

    周瑜又与程普进军南郡，和曹仁隔江相持。两军尚未交锋，周瑜先派甘宁前去占据夷陵。曹仁分出一部分兵马包围了甘宁，甘宁向周瑜告急。周瑜采用了吕蒙的计谋，留下凌统守卫后方，亲带吕蒙去救甘宁，解除了甘宁之围。周瑜率兵屯驻北岸，约定日期大战曹仁。周瑜亲自骑马督战，被飞箭射中右胁，伤势严重，退兵回营。曹仁闻周瑜卧病在床，亲自督帅士兵上阵攻击吴兵。周瑜奋身而起，巡视各营，激励将士，用命杀敌，曹仁只好退走。

    孙权任命周瑜为偏将军，兼仁南郡太守，并把下隽、汉昌、刘阳、州陵作为他的奉邑，让他屯兵于江陵。

    赤壁之战，中国统一过程暂告中断，三足鼎立局面已露端倪，周瑜则声威大震，名扬天下。

    赤壁战后，刘备以左将军领荆州牧，已乘机攻占了武陵、长沙、零陵、桂阳四郡，驻在公安。刘表旧部多附刘备。刘备为了进一步扩大地盘，到京口去见孙权，以江南四郡地少，不能安民为理由，请求孙权把南郡借给他，使他得以控制荆州地区的局面。

    周瑜上疏给孙权，疏中说：“刘备以枭雄之姿，而有关羽、张飞熊虎之将，必非久屈为人用者。愚谓大计宜徙备置吴，盛为筑宫室，多其美女玩好，以娱其耳目，分此二人，各置一方，使如瑜者得挟与攻战，大事可定也。今猥割土地以资业之，聚此三人，俱在疆场，恐蛟龙得云雨，终非池中物也”(《三国志·吴书·周瑜传》)。

    但孙权认为曹操在北方势力太大，应该广泛招揽英雄人物才能与之抗衡；而刘备又绝非可以轻易制服之人，所以，没有采纳周瑜的建策。

    周瑜扼制刘备的计谋未被采用，很不甘心，于是又向孙权献上另一计策。时刘璋任益州牧，张鲁不断生事滋扰。周瑜对孙权说：“今曹操新折衄，方忧在腹心，未能与将军连兵相事也。乞与奋威俱进取蜀，得蜀而并张鲁，因留奋威固守其地，好与马超结援。瑜还与将军据襄阳以蹙操，北方可图也”(《三国志·吴书·周瑜传》)。

    周瑜这一计划，非常有战略眼光。孙权当即表示同意。 周瑜想赶回江陵，做出征的准备工作。半途染病，死于巴丘(今湖南岳阳)，死时年仅三十六岁。